МАОУ «Школа №22» находится в центральной части города Ростова-на-Дону. Школа № 22 начинает свою историю с 1906 года и за первые тридцать лет своего создания претерпела много реорганизаций: в 1920 году расформирована на школы № 105 и № 22, которая стала называться «Трудовая школы 2-й ступени». С 1936 года с введением в строй нового задания на проспекте Театральный начинается история уже непосредственно школы № 22. В 26.06.1906 году целью открытия гимназии было обучение детей казаков, живущих в Ростовской губернии, а также детей разных социальных слоев населения из самого Ростова-на-Дону.

Первой начальницей гимназии (так называлась школа в первые годы своего существования) была Зинаида Георгиевна Ширяева. Она вместе с Эммануилом Игнатьевичем Цардом преобразовала женский пансион в гимназию. В течение многих десятилетий школа меняла свой статус, оставаясь всегда учебным учреждением, единственным исключением являются годы Великой Отечественной войны, когда в здании школы располагался немецкий госпиталь.

В 2021 году в МАОУ «Школа N 22» был открыт второй корпус